Die Ergebnisse der Phase-3-Studie COLUMBUS zum BRAF-mutierten Melanom wurden im Rahmen der Jahrestagung der Society for Melanoma Research präsentiert

- Die Kombination von Binimetinib und Encorafenib erreicht primären Endpunkt mit statistisch signifikantem Vorteil im progressions-freien Überleben (medianes progressionsfreies Überleben der Kombination beträgt 14,9 Monaten gegenüber 7,3 Monaten unter Monotherapie mit Vemurafenib) -

- Zusätzliche Wirksamkeitsdaten unterstützen die Ergebnisse des primären Endpunkts -

- Ausführliche Daten zu Sicherheit und Arzneimittelexposition vorgelegt -

- Kombination von Binimetinib und Encorafenib weist ein günstiges Verträglichkeitsprofil auf -

Pierre Fabre gab heute bei der Jahrestagung der Society for Melanoma Research die ersten Ergebnisse der Phase-3-Zulassungsstudie COLUMBUS bekannt, die eine Behandlung mit Binimetinib plus Encorafenib (Bini/Enco) bei Patienten mit BRAF-mutiertem-Melanom untersucht. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt: Die Bini/Enco-Kombination verbesserte das progressions-freie Überleben (progression free survival, PFS) gegenüber der Vemurafenib-Monotherapie. Die Kombination von Bini/Enco wurde insgesamt gut vertragen und die berichteten unerwünschten Ereignisse (adverse events, AEs) sind konsistent mit den Ergebnissen zuvor veröffentlichter klinischer Studien zum Einsatz der Bini/Enco-Kombination bei Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom.

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"Die heute präsentierten Ergebnisse der COLUMBUS-Studie, einschließlich des progressions-freien Überlebens, der objektiven Ansprechrate, der Dosisintensität und der Verträglichkeit der Kombination, stellen eine bedeutende und konsistente Datenlage über die verschiedenen Endpunkte hinweg dar. Dies unterstreicht, wie vielversprechend die Kombination von Binimetinib und Encorafenib als potenzielle Therapieoption für Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom ist", so Keith T. Flaherty, M.D., Director am Termeer Center for Targeted Therapy am Massachusetts General Hospital und Professor für Medizin an der Harvard Medical School.

Bei der Analyse des primären Endpunkts lag das mediane PFS (mPFS) für Patienten, die mit der Bini/Enco-Kombination behandelt wurden, bei 14,9 Monaten gegenüber 7,3 Monaten bei Patienten, die mit Vemurafenib behandelt wurden; Hazard Ratio (HR) 0,54 (95 % CI 0,41-0,71, p<0,001). Das Studiendesign sah unter anderem vor, dass die primäre Analyse von Patientenscans oder -aufnahmen in einem verblindeten unabhängigen zentralisierten Reviewverfahren (BICR) durchgeführt wurde, wobei auch die Ergebnisse der einzelnen Studienzentren analysiert wurden. Die folgende Tabelle zeigt die mPFS-Ergebnisse für die Bini/Enco-Kombination gegenüber Vemurafenib, wie sie anhand beider Untersuchungen ermittelt wurden.

mPFS BICR mPFS lokal Untersuchung Bini/Enco Vemurafenib Bini/Enco Vemurafenib Bini/Enco vs. 14,9 Monate 7,3 Monate 14,8 Monate 7,3 Monate Vemurafenib HR (95 % CI):0,54 (0,41-0,71); HR (95 % CI): 0,49 (0,37-0,64); P<0,001 P<0,001

Die Bini/Enco-Kombination zeigte außerdem eine Verbesserung der bestätigten Gesamt-Ansprechrate (Overall Response Rate, ORR; komplettes Ansprechen plus partielles Ansprechen) sowie eine günstige mediane Ansprechdauer, eine hohe mediane Dosisintensität und ein konsistentes Ansprechen bei Patienten mit vorangegangener Immuntherapie sowie Verbesserungen bei Auswertungen zur Lebensqualität auf.

Bestätigte ORR BICR Bestätigte ORR lokal Auswertung Bini/Enco 63 % (95 % CI: 56-70 %) 75 % (95 % CI: 68-81 %) Vemurafenib 40 % (9 5% CI: 33-48 %) 49 % (95 % CI: 42-57 %)

- Die mediane Expositionsdauer bei Patienten, die Bini/Enco erhielten, lag bei rund 51 Wochen, gegenüber 31 Wochen bzw. 27 Wochen für die Monotherapie-Arme von Encorafenib und Vemurafenib.
Die mediane Dosisintensität für Patienten, die mit Bini/Enco behandelt wurde, betrug 100 % (Encorafenib) und 99,6 % (Binimetinib).
5 % der Bini/Enco-Patienten waren zuvor mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt worden, darunter Ipilimumab, Anti-PD-1 und/oder Anti-PD-L1, und die beobachtete klinische Aktivität für diese Patienten stimmte mit den Bini/Enco-Patienten überein, die zuvor keine Immuntherapie erhalten hatten.
Die Auswertungen zur Lebensqualität (Quality of Life, QoL) - EORTC Quality of Life Questionnaire Core 30 und Functional Assessment of Cancer Therapy Melanoma Scale Score - waren bei beiden Skalen konsistent und zeigten einen Vorteil bei der Erhaltung der Lebensqualität für Patienten mit Bini/Enco gegenüber Patienten, die mit einem einzigen Wirkstoff behandelt wurden (Encorafenib oder Vemurafenib).

Die Kombination von Bini/Enco wurde im Allgemeinen gut vertragen und die erfassten AEs waren insgesamt mit den Ergebnissen früherer klinischer Studien mit der Bini/Enco-Kombination bei BRAF-mutierten Patienten konsistent.

- Grad 3/4 AEs, die bei über 5 % der Bini/Enco-Patienten vorkamen, waren unter anderem eine erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (GGT), eine erhöhte Kreatininphosphokinase (CK) im Blut und Bluthochdruck.
Das Auftreten von AEs mit besonderem Interesse (Toxizitäten, die mit der Therapie kommerziell verfügbarer MEK+BRAF-Inhibitoren assoziiert werden) für Bini/Enco-Patienten waren unter anderem (% der Patienten): Rash (23 %), Pyrexie (18 %), Ablösung der retinalen Pigmentepithelzellen (13 %) sowie Photosensibilität (5 %).

Frédéric Duchesne, Chief Executive Officer der Pharmaceutical Division bei Pierre Fabre, merkte an: "Wir sind sehr zufrieden mit den vielversprechenden Ergebnissen und freuen uns auf die Möglichkeit, dass (vorbehaltlich der Zulassung) die Kombination aus Encorafenib und Binimetinib eine neue Behandlungsoption für Patienten bieten könnte, die unter dieser furchtbaren Krankheit leiden."

Über die Phase-3-Studie COLUMBUS

Die COLUMBUS-Studie (NCT01909453) ist eine aus zwei Teilen bestehende, internationale, randomisierte offene Phase-3-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination aus Binimetinib und Encorafenib gegenüber einer Monotherapie mit Vemurafenib oder Encorafenib bei 921 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasierendem Melanom mit BRAF V600-Mutation untersucht. Eine vorherige Immuntherapie war zugelassen. Über 200 Zentren aus Nordamerika, Europa, Südamerika, Afrika, Asien und Australien beteiligten sich an der Studie. Die Patienten wurden in beiden Teilen randomisiert:

- In Teil 1 wurden 1.577 Patienten 1:1:1 randomisiert und erhielten entweder Bini/Enco mit 45 mg Binimetinib plus 450 mg Encorafenib, 300 mg Encorafenib allein oder 960 mg Vemurafenib allein. Der primäre Endpunkt der COLUMBUS-Studie war ein PFS-Vergleich von Bini/Enco gegenüber Vemurafenib. Das progressionsfreie Überleben wurde auf Grundlage der Tumorerfassung (RECIST Version 1.1 Kriterien) durch ein verblindetes unabhängiges zentrales Review ermittelt. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem ein Vergleich des PFS bei einer Encorafenib-Monotherapie gegenüber dem PFS bei Bini/Enco und ein Vergleich des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) bei Bini/Enco gegenüber Vemurafenib allein.
In Teil 2 wurden 344 Patienten 3:1 randomisiert und erhielten entweder 45 mg Binimetinib und 300 mg Encorafenib oder nur 300 mg Encorafenib. Teil 2 wurde entwickelt, um zusätzliche Daten zu gewinnen, anhand derer sich der Beitrag von Binimetinib an der Kombination aus Bini/Enco besser einschätzen lässt. Eine formale statistische Analyse von Teil 2 ist nur dann geplant, wenn sowohl der Vergleich des PFS bei Bini/Enco gegenüber Vemurafenib als auch Bini/Enco gegenüber Encorafenib in Teil 1 als statistisch bedeutsam erweisen sollte; Daten aus Teil 2 sollen voraussichtlich Mitte 2017 zur Verfügung stehen und werden dann den internationalen Gesundheitsbehörden als Teil der geplanten Zulassungen bereitgestellt werden.

Binimetinib und Encorafenib sind Prüfpräparate und derzeit in keinem Land zugelassen.

Über Binimetinib und Encorafenib

MEK und BRAF sind wichtige Proteinkinasen im MAPK-Signalweg (RAS-RAF-MEK-ERK). Studien haben gezeigt, dass dieser Signalweg zahlreiche maßgebliche zellulare Aktivitäten reguliert, darunter Proliferation, Differenzierung, Überleben und Angiogenese. Bei vielen Krebsarten konnte eine fehlerhafte Aktivierung der Proteine auf diesem Signalweg nachgewiesen werden, wie z. B. bei Melanomen, Darmkrebs und Schilddrüsenkrebs. Binimetinib ist ein small molecule MEK-Inhibitor in der Spätphase des Signalwegs und Encorafenib ein small molecule BRAF-Inhibitor in der Spätphase des Signalwegs, und beide zielen auf wesentliche Enzyme auf diesem Signalweg ab.

Binimetinib und Encorafenib werden in klinischen Studien mit Krebspatienten im fortgeschrittenen Stadium getestet, darunter die kürzlich eingeleitete Phase-3-Studie BEACON CRC, die Encorafenib in Kombination mit Cetuximab mit oder ohne Binimetinib bei Patienten mit BRAF V600E-mutiertem Darmkrebs testen wird. Im September 2016 akzeptierte die FDA Array BioPharmas Zulassungsantrag (New Drug Application, NDA) für Binimetinib für NRAS-mutiertes Melanom mit Zieldatum 30. Juni 2017 gemäß Prescription Drug User Fee Act (PDUFA). Außerdem wurde der von Pierre Fabre eingereichte Zulassungsantrag (Marketing Authorization Application, MAA) für Binimetinib bestätigt und wird derzeit vom Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) geprüft. Diese Datei wurde am 31. Oktober 2016 auch an SwissMedic übermittelt.

Array BioPharma behält die Exklusivrechte an Binimetinib und Encorafenib in den USA, Japan, Kanada, Südkorea und Israel. Pierre Fabre wird die Exklusivrechte zur Vermarktung beider Produkte in sämtlichen anderen Ländern erhalten, darunter Europa, Asien und Lateinamerika.

Weitere Informationen über Array erhalten Sie auf http://www.arraybiopharma.com/.

Für weitere Informationen über Pierre Fabre besuchen Sie bitte http://www.pierre-fabre.com

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Pressekontakt: Valérie Roucoules +33-1-49-10-83-84 valerie.roucoules@pierre-fabre.com