ProQR gibt positive Zwischenergebnisse aus der klinischen Phase-I/II-Studie zu QR-110 bei Patienten mit LCA10 bekannt und plant den Beginn einer Phase-II/III-Zulassungsstudie

QR-110 zeigte gemessen an Sehschärfe und Umfang der Mobilität eine schnelle und anhaltende Verbesserung des Sehvermögens bei der Mehrheit der Patienten

QR-110 war gut verträglich, ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

Beginn einer Phase-II/III-Zulassungsstudie ist voraussichtlich für die erste Hälfte des Jahres 2019 geplant

Geschäftsleitung veranstaltet heute um 8.15 Uhr ET (amerikanische Ostküstenzeit) eine Telefonkonferenz

LEIDEN (Niederlande) und CAMBRIDGE, Massachusetts (USA), Sept. 05, 2018 (GLOBE NEWSWIRE) -- ProQR Therapeutics N.V. (Nasdaq: PRQR), ein Unternehmen, das sich der Veränderung von Leben durch die Schaffung transformativer RNA-Medikamente zur Behandlung schwerer seltener genetisch bedingter Krankheiten verschrieben hat, hat heute die Ergebnisse einer geplanten Zwischenanalyse seiner Phase I/II-Studie zu QR-110 bei Patienten mit Leberscher kongenitaler Amaurose 10 (LCA10) aufgrund der p.Cys998X-Mutation im Gen CEP290 bekanntgegeben. LCA10 führt typischerweise zu Blindheit im Kindesalter. Es sind keine Behandlungsmöglichkeiten verfügbar. In der Studie zeigte QR-110 gemessen an Sehschärfe und Umfang der Mobilität eine schnelle und anhaltende Verbesserung der Sehkraft bei Patienten mit LCA10 und war darüber hinaus gut verträglich, ohne dass schwerwiegende unerwünschte Ereignisse verzeichnet wurden. Die Ergebnisse dieser Zwischenanalyse wurden heute auf einer Tagung zur Netzhautdegeneration, der Retinal Degeneration 2018 in Killarney, Irland, vom leitenden Prüfarzt der Studie, Dr. Artur Cideciyan, Forschungsprofessor für Augenheilkunde am Scheie Eye Institute der University of Pennsylvania, vorgestellt.

"Die Ergebnisse dieser Zwischenanalyse sind ermutigend und haben unsere Entscheidungskriterien dafür erfüllt, die Aufnahme von Patienten in diese Studie zu beenden und zu einer Phase-II/III-Zulassungsstudie überzugehen", sagte Dr. David Rodman, Executive Vice President für Forschung und Entwicklung von ProQR. "Wir haben eine klinisch relevante Verbesserung des Sehvermögens im behandelten Auge beobachtet, gemessen sowohl an den mechanistischen als auch an den potenziellen Zulassungsendpunkten. Übereinstimmend mit Vorhersagen, die auf unseren von Patienten abgeleiteten Augenmuskelmodellen beruhten, wurde eine Verbesserung der Sehfunktion bereits zwei Monate nach der Behandlung beobachtet, die nach drei Monaten und danach maximal und stabil war. Wir sind den Studienteilnehmern, ihren Betreuern und den Prüfärzten und ihren Mitarbeitern sehr dankbar für die Unterstützung bei der Entwicklung von QR-110 im Rahmen dieser Studie."

Dr. Thaddeus P. Dryja, Professor für Augenheilkunde an der Harvard Medical School und am Massachusetts Eye and Ear Hospital sowie Mitglied der National Academy of Sciences, kommentierte dies wie folgt: "Diese Ergebnisse sind die ersten menschlichen Daten, um den klinischen Nutzen von RNA-basierten Therapeutika bei einer menschlichen Erkrankung der Photorezeptoren zu beurteilen – insbesondere einer solchen mit einem hohen ungedeckten medizinischen Bedarf. Während eine Bestätigungsstudie erforderlich sein wird, um das volle Potenzial von QR-110 bei LCA10 zu ermitteln, legen diese Ergebnisse nahe, dass therapeutische Oligonukleotide das Potenzial haben, breit auf eine große Bandbreite von erblichen Netzhauterkrankungen anwendbar zu sein."

Basierend auf den neuen Erkenntnissen aus der Phase-I/II-Studie hat das Unternehmen mit der FDA vereinbart, einen Prüfplan einzureichen, um zu einer Phase-II/III-Zulassungsstudie überzugehen. Vor diesem Hintergrund wurde die ursprünglich geplante Zwischenanalyse nach sechsmonatiger Behandlung auf den Zeitpunkt vorverlegt, zu dem acht Patienten eine dreimonatige Behandlung durchlaufen hatten. Da vergleichbare Aktivität bei den ersten beiden Dosisstufen beobachtet werden konnte, wurde die Studie in Hinblick auf den Beginn einer Phase-II/III-Studie nicht bis zur höchsten festgelegten Dosis eskaliert und die Aufnahme von Patienten in die Studie beendet.

Ergebnisse der Zwischenanalyse

Wirksamkeitsdaten: Ungefähr 60 % der Patienten zeigten nach drei Behandlungsmonaten eine klinisch relevante Reaktion in Bezug auf die Endpunkte Sehschärfe und Umfang der Mobilität. Darüber hinaus gab es über die Endpunkte hinweg eine allgemeine Übereinstimmung. Wirksamkeitssignale wurden innerhalb von zwei Monaten beobachtet, wobei der maximale Nutzen innerhalb von zwei bis drei Monaten nach Beginn der Behandlung festgestellt werden konnte. Eine Sekundäranalyse, bei der alle verfügbaren Daten ausgewertet wurden, zeigte, dass die beobachteten Auswirkungen auf die Wirksamkeit auch nach drei Monaten anhielten.

Sehschärfe: Bei der Mehrheit der Patienten gab es eine wesentliche Verbesserung der bestkorrigierten Sehschärfe (BKSS), die mit dem Berkeley Rudimentary Vision Test (BRVT) und der ETDRS-Sehtafel (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study; Studie zur frühen Behandlung von diabetischer Retinopathie) ermittelt wurde. Nach dreimonatiger Behandlung betrug die mittlere Verbesserung (und der Standardfehler des Mittelwerts [Standard Error of Mean; SEM]) -0,67 LogMAR (SEM 0,32), wobei 62,5% der Patienten eine Verbesserung von mehr als -0,3 LogMAR gegenüber dem Ausgangswert aufwiesen, was als klinisch relevant angesehen wird. Die mittlere Veränderung im kontralateralen Auge betrug 0,02 LogMAR (SEM 0,05).

Umfang der Mobilität: Die Auswirkungen auf die Sehschärfe korrelierten mit den Auswirkungen auf die Mobilität. Bei der Mehrzahl der Patienten zeigte sich eine wesentliche Verbesserung der funktionellen Sehleistung, die anhand einer Reihe von Mobilitätsparcours mit zunehmender Schwierigkeit und mehreren Lichtintensitäten beurteilt wurde. Nach dreimonatiger Behandlung betrug die mittlere Verbesserung bei der Navigation durch den Mobilitätsparcours 2,6 (SEM 1,2), wobei sich 57,1 % der Patienten um mehr als 2,0 Niveaus verbesserten, was als klinisch relevant angesehen wird. Die mittlere Veränderung im kontralateralen Auge betrug 1,36 LogMAR (SEM 1,04).

Stimulustest des gesamten Gesichtsfelds (Full Field Stimulus Test; FST): Verbesserungen der Sehleistung wurden durch eine bedeutsame Erhöhung der Fähigkeit, rote oder blaue Lichtblitze zu erkennen, die durch den FST bestimmt wurde, unterstützt. Nach dreimonatiger Behandlung betrug die mittlere Verbesserung bei der Rotlichtempfindlichkeit -0.74 log Cd/m² (SEM 0,35) und die Verbesserung der Blaulichtempfindlichkeit betrug -0,91 log Cd/m² (SEM 0,38).

Okulare Instabilität (Ocular Instability; OCI): Darüber hinaus verbesserte sich die Mehrheit der Patienten in Bezug auf Nystagmus (unwillkürliche Augenbewegungen bei sehbehinderten Patienten), mit einer mittleren Veränderung von log -0,14 mm (SEM 0,08) der OCI.

Sicherheit: Von den 10 Patienten, die in der Studie dosiert wurden, erhielt ein Patient alle vier Dosen und drei erhielten drei Dosen, was insgesamt mehr als 1.500 Behandlungstagen entspricht. Bisher war QR-110 gut verträglich und es gab keine schwerwiegenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung oder dem Verfahren. Alle Überprüfungen der Daten- und Sicherheitsüberwachungskommission wurden ohne Einschränkungen hinsichtlich weiterer Dosiseskalation oder pädiatrischer Dosierung abgeschlossen.

Beginn der Phase-II/III-Zulassungsstudie ("ILLUMINATE")

Das Unternehmen hat mit der FDA vereinbart, einen Prüfplan einzureichen, um mit einer Phase-II/III-Studie zu beginnen, die als einzige Zulassungsstudie dienen könnte und den Namen "ILLUMINATE" tragen wird. Als vorläufiges Design für "ILLUMINATE" ist eine doppelblinde, kontrollierte, 12-monatige Studie vorgesehen. Es wird erwartet, dass an der Studie anfänglich 30-40 Patienten mit LCA10 aufgrund einer oder zwei Kopien der p.Cys998X-Mutation teilnehmen werden – je nach Bedarf könnten neue Patienten in die Studie aufgenommen werden. Die primären Endpunkte in dieser Studie umfassen unter anderem den Umfang der Mobilität und die Sehschärfe. Die Studie wird voraussichtlich in Zentren in Nordamerika und ausgewählten europäischen Ländern durchgeführt. Wenn die Gespräche über das Design der Studie mit der FDA im Jahr 2018 abgeschlossen werden können, wird die Studie voraussichtlich in der ersten Hälfte des Jahres 2019 beginnen. Parallel zu dieser Phase-II/III-Zulassungsstudie plant das Unternehmen, eine Studie mit Patienten zu beginnen, die jünger als 6 Jahre alt sind.

Telefonkonferenz

Die Geschäftsleitung wird auf einer Telefonkonferenz, die per Webcast übertragen wird und heute um 8.15 Uhr ET (amerikanische Ostküstenzeit) stattfindet, über die Daten sprechen. Der Live-Webcast kann hier abgerufen werden. Die Telefonnummern zur Einwahl in die Telefonkonferenz lauten +1-877-407-3982 oder +1-201-493-6780 (international), die Konferenz-ID lautet: 13682382.

Eine Aufzeichnung des Webcasts (verfügbar für 30 Tage) kann hier abgerufen werden.

Über die PQ-110-001-Studie der Phase I/II

Insgesamt wurden 12 Patienten voruntersucht, von denen 10 Patienten dosiert wurden, die mindestens einen Monat lang an der Studie teilgenommen haben und in die Zwischenanalyse einbezogen wurden. Alle 10 Patienten wurden entweder in die 80-µg-Dosiskohorte (160 µg Anfangsdosis) oder in die 160 µg-Dosiskohorte (320 µg Anfangsdosis) für das behandelte Auge aufgenommen, wobei das andere Auge unbehandelt blieb. Basierend auf dem Sicherheitsprofil hat die Daten- und Sicherheitsüberwachungskommission bei Bedarf eine weitere Dosiseskalation genehmigt. Aufgrund von Indikationen vergleichbarer Aktivität in den ersten beiden Dosisgruppen wurde jedoch die Entscheidung getroffen, eine weitere Dosiseskalation zu verschieben. Die Aufnahme in die Studie wurde abgeschlossen und die Patienten, die an der Studie teilnehmen, werden den 12-monatigen Behandlungs- und Beobachtungszeitraum abschließen und anschließend die Möglichkeit haben, an der "INSIGHT"-Studie teilzunehmen, einer offenen Verlängerungsstudie mit der Möglichkeit einer Behandlung des zweiten Auges.

PQ-110-001 ist eine offene Studie, die für die Aufnahme von Kindern (im Alter von 6-17 Jahren) und Erwachsenen (= 18 Jahre), die aufgrund einer oder zwei Kopien der p.Cys998X-Mutation im Gen CEP290 unter LCA10 leiden, konzipiert wurde. Die Patienten erhalten vier intravitreale Injektionen von QR-110 in ein Auge; eine Injektion alle drei Monate. Die Studie wird in drei spezialisierten Zentren durchgeführt, die über bedeutende Expertise in Bezug auf genetisch bedingte Netzhauterkrankungen verfügen: der University of Iowa in Iowa City, Iowa (USA), dem Scheie Eye Institute an der University of Pennsylvania in Philadelphia (USA) und dem Universitätskrankenhaus Gent in Gent (Belgien).

Die primären Ziele der Studie PQ-110-001 sind Sicherheit und Verträglichkeit. Sekundäre Ziele umfassen die Pharmakokinetik sowie die Wiederherstellung/Verbesserung der Sehfunktion und der Netzhautstruktur durch ophthalmologische Endpunkte wie Sehschärfe, Umfang der Mobilität, Stimulustest des gesamten Gesichtsfelds, okulare Instabilität, optische Kohärenztomographie und Pupillenlichtreflex. Veränderungen der Lebensqualität der Studienteilnehmer werden ebenfalls ausgewertet.

Über QR-110

QR-110 ist das erste RNA-basierte Oligonukleotid seiner Art, das entwickelt wurde, um die zugrunde liegende Ursache der Leberschen kongenitalen Amaurose 10 aufgrund der p.Cys998X-Mutation (auch bekannt als c.2991+1655A>G-Mutation) im Gen CEP290 zu behandeln. Die p.Cys998X-Mutation ist eine Substitution eines Nukleotids in der Prä-mRNA, die zu einem fehlerhaften Spleißen der mRNA und des nicht-funktionellen CEP290-Proteins führt. QR-110 wurde entwickelt, um normale (Wildtyp) CEP290-mRNA wiederherzustellen, die zur Produktion von normalem CEP290-Protein führt, indem es sich an die mutierte Stelle in der Prä-mRNA bindet, was zu normalem Spleißen der Prä-mRNA führt. QR-110 soll durch intravitreale Injektionen ins Auge verabreicht werden und hat in den USA und der Europäischen Union den Status eines Arzneimittels für seltene Leiden sowie von der US-amerikanischen Lebens- und Arzneimittelbehörde FDA den "Fast-Track-Status" zur schnelleren Prüfung erhalten.

Über die Lebersche kongenitale Amaurose 10

Die Lebersche kongenitale Amaurose (LCA) ist die häufigste Ursache für Erblindung aufgrund genetischer Erkrankungen bei Kindern und besteht aus einer Gruppe von Krankheiten, von denen LCA10 die häufigste und eine der schwereren Formen ist. LCA10 wird durch Mutationen im Gen CEP290 verursacht, von denen die p.Cys998X-Mutation die häufigste ist. LCA10 führt zu einem frühen Verlust der Sehkraft, was dazu führt, dass die meisten Menschen in den ersten Lebensjahren ihr Sehvermögen verlieren. Bis heute gibt es keine zugelassenen Behandlungen oder anderen Produkte in der klinischen Entwicklung, die die zugrunde liegende Ursache der Krankheit behandeln. Ungefähr 2.000 Menschen in der westlichen Welt leiden wegen dieser Mutation unter LCA10.

Über ProQR

ProQR Therapeutics widmet sich der Veränderung von Leben durch die Entwicklung transformativer RNA-Medikamente zur Behandlung schwerer seltener genetisch bedingter Krankheiten wie der Leberschen kongenitalen Amaurose 10, dystrophischer Epidermolysis bullosa und Mukoviszidose. Basierend auf unseren einzigartigen proprietären RNA-Reparaturplattform-Technologien bauen wir unsere Pipeline aus – dabei haben wir immer die Patienten und ihre Angehörigen im Sinn. 
*Seit 2012*

ZUKUNFTSGERICHTETE AUSSAGEN

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